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Nature:重磅!鉴定出人B细胞限制受体P2RY8的配体

生发中心(germinal center)是抗体多样化和亲和力成熟的重要位点,也是B细胞恶性肿瘤的常见起源。尽管生发中心由迁移性的细胞组成,但是它被严格限制在B细胞滤泡内。迄今为止,人们尚未完全理解促进这种限制的线索。

P2RY8是一种Gα13偶联受体,它介导迁移性细胞抑制和调节淋巴组织中的B细胞生长。P2RY8在生发中心B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(germinal-centre B cell-like diffuse large B cell lymphoma, GCB-DLBCL)和伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)中经常发生突变,但是迄今为止,人们并未鉴定出这种受体的配体。

在一项新的研究中,美国加州大学旧金山分校的Jason G. Cyster及其团队寻找P2RY8的配体,并且在胆汁、几种小鼠和人细胞系的培养上清液中发现了P2RY8的生物活性。相关研究结果于2019年3月6日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“S-Geranylgeranyl-L-glutathione is a ligand for human B cell-confinement receptor P2RY8”。


    通过使用一种可分为七步骤的生化分馏过程和一种脱落质谱法(drop-out mass spectrometry),Cyster团队发现一种之前未被描述的分子,即S-香叶基香叶基-L-谷胱甘肽(S-geranylgeranyl-L-glutathione, GGG),是一种强效的P2RY8配体,可在淋巴组织中在纳米水平下检测到。GGG抑制趋化因子介导的人生发中心B细胞和滤泡辅助性T细胞的迁移,并拮抗生发中心B细胞中的磷酸化AKT诱导。他们还发现在滤泡树突细胞中高度表达的γ-谷氨酰转移酶-5(gamma-glutamyltransferase-5, GGT5)将GGG代谢为一种不激活这种受体的形式。GGT5的过度表达破坏了P2RY8促进B细胞限制到生发中心的能力,这表明GGT5在淋巴组织中建立了GGG梯度。这项研究将GGG确定为一种参与合理安排和控制生发中心反应的细胞间信号分子。鉴于除了GCB-DLBCL和伯基特淋巴瘤之外,P2RY8基因位点在几种其他类型的癌症中也受到修饰,Cyster团队推测GGG可能在多种人体组织中具有组织和生长调节作用。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Erick Lu et al. S-Geranylgeranyl-L-glutathione is a ligand for human B cell-confinement receptor P2RY8. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1003-z.