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Nature:从结构上揭示出mTORC1的作用机制

作为一种主控生长调节因子,细胞中的一种被称作mTORC1的蛋白复合物检测细胞何时具有足够的用于生长和分裂的营养物。
   当这种蛋白复合物遭受激活时,细胞开始制造关键组分,如细胞膜、DNA和细胞器。当它们经过分裂产生子细胞时,它们将需要在这些子细胞之间分配这些制造出的组分。癌细胞也需要mTORC1。事实上,很多癌症已找到让mTORC1基本上保持活性的方法。这有助确保它们无限制地进行细胞分裂。
    多年来,科学家们一直试图利用药物靶向异常活跃的mTORC1以作为一种治疗癌症的方法。两种这样的药物已被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗某些类型的肾癌和乳腺癌。但总的来说,mTORC1靶向药物是令人失望的。这可能是因为mTORC1是一个细胞机器中的一种庞大而又复杂的亚基。这种细胞机器是由几种相互结合在一起的蛋白亚基形成的一种更大的组装体。鉴于它存在着很多相互作用的亚基,这可能很难一击命中。

图片来自Memorial Sloan Kettering Cancer Center

像很多蛋白那样,mTORC1是一种酶,以一种精确的方式结合到靶分子上来加快化学反应。特别地,它是一种激酶,将来自ATP的磷酸基团转移到其他的分子上。

除了这种结合ATP的mTORC1亚基之外,还存在一种被称作RAPTOR的亚基,该亚基作为一种信号链的一部分与其他的蛋白相互作用。mTORC1被蛋白RHEB激活,被蛋白PRAS40抑制。
   如今,在一项新的研究中,在结构生物学家Nikola Pavletich的领导下,来自美国斯隆-凯特林研究所的研究人员解析出mTORC1的三维结构。他们利用一种被称作低温电镜(cryo-EM)的技术可视化它的结构,包括它在发挥作用时的三维结构。这种超高分辨率的结构信息为设计更加有效的药物来阻断这种关键的癌症促进物(即mTORC1)奠定基础。相关研究结果于2017年12月13日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Mechanisms of mTORC1 activation by RHEB and inhibition by PRAS40”。
   这种利用cryo-EM新获得的mTORC1结构展示了所有的这些组分(如mTORC1、RHEB/ PRAS40、RAPTOR)如何结合在一起,包括mTORC1酶是如何被激活的。
   论文第一作者、Pavletich实验室高级研究员Haijuan Yang博士说,“我们发现RHEB会导致mTORC1复合物发生重大的构象变化。RHEB的结合会产生一种新的界面(当这种结合不存在时,这种界面是不存在的),随后让mTORC1激酶结构域发生扭曲,从而让它进入活性构象。”
   最后,这些研究人员展示了这种蛋白中发生的常见的癌症相关突变如何有效地让它处于永久的活性状态。
   解析出mTORC1的结构仅是Pavletich团队解析出的一系列蛋白结构的最新一个。在二十世纪九十年代,他们揭示出蛋白p53(一种在癌症中最为常见的发生突变的蛋白)的结构。在二十一世纪初期,他们解析出蛋白BRCA2(一种参与DNA修复的肿瘤抑制蛋白)的结构。当BRCA2发生突变时,这种蛋白与乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的遗传易感性相关联。


参考资料:

Haijuan Yang, Xiaolu Jiang, Buren Li et al. Mechanisms of mTORC1 activation by RHEB and inhibition by PRAS40Nature, Published online: 13 December 2017, doi:10.1038/nature25023